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当丁基胶塞总有不能承受之重

发布时间:2021-09-11 12:36:10 阅读: 来源:彩钢瓦厂家

丁基胶塞:总有不能承受之重

即便是在今天,距离2005年6月30日最后一批大容量注射液的“换塞”延长期一年多后,有关丁基胶塞的讨论也远未“尘埃落定”——对于更换丁基胶塞后出现的一系列问题,企业似乎有着相同的“苦恼”要说;尽管前后共用11年的时间逐步淘汰,尽管在国际上早已毫无争议地被技术替代近半个世纪,然而,普通天然胶塞在中国本应顺理成章的最后谢幕却总显出点一步一回头的恋恋不舍。

自从1979年欧洲发现天然橡胶过敏后,1988年美国波士顿医院发生因天然橡胶过敏反应导致儿童死亡,1988年10月~1992年9月的4年间,美国FDA报告有15例死于天然橡胶过敏。其间的1991年,FDA正式发出警告:天然橡胶中所含蛋白质可导致有生命危险的过敏性休克。而国外大量实验更进一步证明:在天然橡胶所含的240多种蛋白中,致敏蛋白达到57种之多。

国内的实验也用数据证明了天然橡胶致敏的危险性——在用生理盐水24小时浸泡提取天然橡胶的相关物质实验中,6只试验豚鼠全部产生过敏反应,其中2只死亡;即便在溶液稀释10倍后,仍产生过敏反应并有1只豚鼠过敏死亡。

■天然胶塞:“再证”已知

“20年决策,10年部署,我们对普通天然胶塞的淘汰是慎重而科学的。”在淘汰天然胶塞的“换塞”工作结束一年多后,国家食品药品监督管理局(SFDA)药品注册司巡视员冯国平的“老调重弹”源于仍在出现的新“由头”——当2005年6月30日最后一批大输液“换塞”结束后,历时11年的“分品种、按时限逐步淘汰”普通天然橡胶药塞的工作最终画上了句号。然而,“换塞”前的有关各种讨论并没有因此停息——在“换塞”后,企业在生产使用等诸多方面甚至提出了更多的问题。

“我们选了19家丁基胶塞厂的135个配方产品进行试验,但最终的筛选合格率只有50%,主要是澄明度问题;相比之下,从1958年建厂到2005年6月30日的近50年里,我们使用的天然胶塞质量可靠,甚至留样5年、10年都没出现过这样的问题。”华北制药股份有限公司副总经理刘广春认为,目前丁基胶塞的筛选和质量控制是一个让他“非常紧张”的事情。

事实上,对于丁基胶塞选用的技术困惑是相当多企业面临的共同难题,而由于自身的传统地位和青霉素等金牌产品对于丁基胶塞的大量使用,华北制药的困惑似乎具备了行业内的标本意义。

“一年观察下来,产品的澄明度变化很大,虽然还在安全范围内,但毕竟是个问题。”刘广春告诉,现在他们只有随时调整库存和销售,生产处于随开随停的状态,就是为了尽量缩短产品储存周期。“我们也一直在和胶塞供应商配合作试重点展现物理类、化学化工类、生物及生物工程类、电子信息及电子丈量类、机械及加工中心类、电力控制及电工类、视听装备类、实验室及教学仪器装备等产品验,看看有没有更好的配方产品。”

在使用过程中对天然橡胶的留恋不仅切片时速度提高了60倍仅是个别企业的“情结最小值3项”,事实上,自从1995年原国家医药管理局发布《关于淘汰部分天然橡胶抗生素瓶塞,采用药用丁基胶塞瓶塞的通知》(国药质字[95]第8号)开始,天然胶塞与丁基胶塞的技术比对就没有终止过。虽然无论是理论还是国际各国的实践,已经充分证明了丁基胶塞安全可靠的绝对技术优势,但针对于针刺落屑、相容性、澄明度等方面的问题也始终被企业提及。

“有一次医院反映针刺落屑,我专门到医院协调,看到在胶塞同一个部位被穿刺了多次,而且护士使用的钢针光洁度很不好,摸上去很粗糙,使用这样的针反复在一个部位穿刺,落屑现象很难避免。”江苏博生橡塑有限公司一位负责人说。而据业内人士透露,事实上,目前不少企业已经各自开展了大量的丁基胶塞调研和分析,在针头的穿刺试验中已经取得了不错的结果。

“丁基胶强度较弱,摩擦会产生落屑,因此生产企业使用前的清洗非常重要。但有相当多的药企还在采用传统的清洗设备和工艺,没有从丁基胶塞本身的特性来科学合理有效地调整,对过程控制不严格,导致丁基胶塞摩擦很容易产生微粒,而由胶塞本身静电作用再吸附颗粒又再次污染胶塞。”江苏江阴兰陵瓶塞有限公司董事长兼总经理华国平这样认为。

“目前国际上使用丁基胶塞的国家比较多,这项技术也比较成熟,国内多数品牌的丁基胶塞产品基本上都能满足普通输液的使用要求,除个别品种外,治疗性输液的相容性实验结果也基本符合要求。”石药集团有限公司研发质管认证高级总监李建青说,“但这些都是要结合自己的产品特点仔细选择的,如果不认真研究,出现问题总是难免的。”

“在国外,天然橡胶在医学上被认为是‘不干净’的。”SFDA药物包装材料科研检测中心侯惠民院士通过大量数据再次强调,“光是蛋白过敏的安全性‘硬伤’就已经很麻烦了,更何况还有杂质太多等问题。”他认为,在大量事实已经证明且政策已出的情况下,再讨论孰优孰劣是没有意义的,“落后的包装技术必须淘汰,这是科学;而对于在应用丁基胶塞中出现的问题,不如上下游企业多沟通、多做一点实实在在的研究更有意义。”侯惠民说。

■丁基胶塞:“选用”课题

在众多胶塞使用厂家所做的试验中,相容性试验是最让他们头疼的问题。然而,在企业看来具有典型意义的结果在不少专家眼里却有另一种解释。

“目前国内企业对于选择一个‘好的’或者说‘适合的’胶塞的考虑并不完善,工艺、瓶身、药液特性等该重点考虑的方面都很少去想。在诸多前提尚不明确、条件不充分的情况下,包括相容性试验在内的试验很难具备科学性和说服力。“在浙江药品包装材料检验中心研究人员金宏看来,相容性试验本身就是一个科研课题,值得深入研究。他认为,什么是好的,通过什么途径证明等问题需要逐一解决。“如果用一堆未知和不确定来求证,最后无论得出什么结论都是没有科学意义的”。

而中国药品生物制品检定所药检处副处长张庆生更直接地指出,在试验安排和试验设计不合理的前提下,现在各个企业所做的相容性试验充其量只是围绕药品质量标准的稳定性考察。他强调,相容性试验非常复杂,试验设计应该是多因素、多水平的,而目前的微量物质析出、蛋白含量等都不可能在标准中做出规定。“像头孢唑啉、头孢曲松这些做了很多年试验的尚说不清楚是药还是胶塞的问题,何况其他刚开始试验的品种采取这类方法?现在的试验就更不是一朝一夕就可以完成的”。

在这个问题上,冯国平也认为,试验方案的设计非常重要,即便是大企业在这一块的考虑仍旧欠缺,更不要说其他的中小企业了。“比如说,蛋白的问题就极少有企业去考虑并做试验,而只考虑药典的项目真的是太不够了。”

他进一步指出,国家给企业10年的时间作准备,又延长了半年,就是因为要留出足够的试验时间让企业找到最适合自己药品的胶塞,“现在看来,这十年多的时间相当多的企业并没有很好地利用,不少企业都是从2004年,甚至2004年下半年才开始着急的。给你时间不做功课,现在怎么能不出‘问题’呢?”

此外,有专家指出,在试验的过程中,往往被企业忽视的另一个问题是与瓶塞相关的配套产品,“以前大输液是弧线瓶口,使用的是翻口瓶塞,密封性没有问题;但现在改成了直线瓶口,相应使用T形塞,企业必须要考虑瓶塞的角度等问题。”金宏认为,“现在不少企业只是简单地把天然橡胶塞换成丁基胶塞,其他的匹配问题根本不考虑,而只要出现问题就全推到丁基胶塞身上,这无疑是欠科学的。”

他告诉,有不少企业都是寻找国内外“最好”的瓶塞直接给自己的产品安上,认为只要舍得花钱买好的,其他的问题就迎刃而解了。“其实,每一种产品对于包材的选择都是一个极其复杂的筛选过程,其间有大量的试验要做,药品本身的成分,甚至药品含水量等数据都要交给包材厂认真研究,才能根据药品特性量身定做包材。从这一点上说,包材并无绝对好坏之分,最关键是‘适合’。而一旦药品成分发生改变,大量的试验就要重新再做,成本投入很大。这也是为什么药包材供应在国外都很稳定,药厂一般都不会轻易改变供应商的原因。”金宏向解释。

■成本:不能承受之重

在丁基胶塞目前应用阶段企业出现的技术不适应之外,另一种指责来自于成本压力。

以大输液为例,作为我国药品中五大类重要制剂之一,由于市场供求状况良好,大输液除部分产品外,基本能满足临床需求,且品种结构进一步优化。但自从2001年改建、扩建、新建输液生产线的“热潮”在全国悄然兴起后,现有的输液生产企业几乎都在进行扩建或计划扩建;一些从未生产过大输液的企业包括业外资本通过开发或购买新品种、引进新包装,也开始涉足大输液行业。目前在全国900多个注射剂企业中,大输液厂家就已经占到了六七百家。而另一方面的市场现实是,医院的消费总量并没有大幅增加,大输液供大于求的危机愈演愈烈。

于是,从2001年至今的6年间,价格联盟屡屡在行业危机时“歃血为盟”,进行自救,又往往在不长的时间内悄然瓦解。在严重的产能过剩困局中,输液企业选择了不计成本的价格血拼,企业为保持市场占有率不得不竞相压价。

四川美大康佳乐药业执行总经理郝承吉算了这样一笔账,以500毫升5%糖水输液为例,成本包括了原料、玻瓶、组合盖、纸箱、塑膜、瓶套、标签、说明书、直接人工、折旧、物耗等多项,不算运费以及管理3项费用,不含税的最低成本也要1.2元左右,而许多企业的产品出厂价只有1元左右——“大输液卖不出纯净水价”成了企业无奈的自嘲。

尽管在所有“换塞”工作中,大输液享受了最长的过渡期,但从2005年下半年大输液正式“换塞”后,“市场杀手”的板子还是打在了丁基胶塞的身上。

相类似的还有青霉素,当产能严重过剩遭遇普药处境时,政策性问题被忽略,丁基胶塞再一次成为了部分企业缘木求鱼的无为考量。由于青霉素本身在工艺提纯上的困难,过敏一直是其一大“瑕疵”。冯国平说:“从保障人民群众用药安全的根本出发,比起其他品种,青霉素的‘换塞’有更坚定的理由。”

“行业内似乎有一个不成文的规矩,

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